溪北新村基因疗法各家冲刺,群雄逐鹿谁是最后赢家?-转化医学网0条评论

2017年08月13日   分类:全部文章   19人浏览

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在CAR-T疗法中,患者的T细胞在实验室中经过重新编程,转变为遗传编码修饰过的T细胞,能识别和对抗患者的肿瘤细胞。
近日,CTL019获得了FDA肿瘤学药物专家委员会(ODAC)一致推荐批准,用于复发性或难治性(R/R)急性淋巴细胞白血病(ALL)儿童和成人患者的治疗。可以预计,在这种新的癌症治疗方法的影响下,未来的几个月内肿瘤的治疗将开启一个崭新的篇章。葛洧吟
当前,各大公司和知名院所都在竞相研发这种新的治疗方法,研究者通过改造并强化患者体内成千上万的免疫细胞,把这些免疫细胞转化成“肿瘤杀手”,而目前,大家都在全力攻克一个最大的难题:让这些“杀手”对许多其它的类型的癌症也能发挥作用,包括乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、肺癌和胰腺癌。
多项研究的领导者,费城儿童医院癌症免疫疗法计划主任/宾夕法尼亚大学儿科教授Stephan Grupp博士表示,目前在血液肿瘤中,这种疗法已经实现了完全的转化,如果能在实体瘤中发挥作用,那么在整个癌症领域这种疗法将实现彻底的转化。但这需要花费很多的时间去研究,至少是五年。
目前,这种方法也被用于研究胶质母细胞瘤的治疗。根据周三宾夕法尼亚大学公布的一项研究的复杂结果显示,前10名在那接受治疗的患者中,有1名患者存活超过了18个月,也就是我们所说的“病情稳定”,另外两名患者发生进展,而其余均死亡。
免疫细胞治疗的研究在许多方面都取得了积极的进展。目前刘泉铨,研究人员正在尝试在较早期的时候给予白血病患儿细胞治疗,并同时配合其他的治疗药物,开发出一种新的细胞疗法。此外,在一项刚开始进行人体试验的研究中,研究人员用于基因工程改造的不是提取自患者体内的免疫细胞,而是源于母亲分娩时的脐带血免疫细胞。
目前元千岁,最有希望获得批准的免疫治疗产品适应症均有限——例如白血病(上周FDA专家委员会建议批准CTL019用于白血病的初始治疗)或是淋巴瘤这样的血液肿瘤,目前并不适用于像乳腺、肺等器官所形成的实体肿瘤ca1809,而这些实体肿瘤往往造成更多的人死亡洪荒接引。在美国每年诊断的170万例癌症病例中,每年大约有8万人患有各式各样的血液肿瘤病,而在疾病初期使用新的治疗方法即可有效治疗这些血液肿瘤病。
这些新型疗法可能会花费数十万美元,还具有一定的风险。在早期的研究中,绝大多数患者死于这些疗法的副作用,如高烧、低血压和肺充血。目前,医生已经懂得如何控制住这些不良副作用,但同样刘秋莲,专家们也有了新的担忧:治疗是否可能会对患者造成长期的影响,因为从理论上来讲,基因工程重组的病毒可能引起继发性癌症的发生。到目前为止还未发现有这样癌症的出现,但目前尚不能排除这些情况发生的可能性。

Emily Whitehead是第一个使用基因工程技术改造的T细胞治疗的白血病孩子,这些T细胞由美国宾夕法尼亚大学的研究人员改造完成
最新的白血病治疗方案包括:从患者的血液中提取数以百万计的T细胞(免疫系统的保卫兵),进行组学改造使得这些T细胞能够识别并杀死癌细胞,增殖这些细胞并输回患者的体内。因为每位患者都需要单独进行处理溪北新村,所以整个治疗过程十分昂贵。
相比而言,这些经过改造的细胞(也就是我们通常所说的CAR-T细胞)不太适用于实体瘤的治疗。但是目前各个研究中心都在努力开展实验,试图寻找CAR-T细胞对抗间皮瘤、卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌或肺癌等癌症的方法。
Grupp博士认为,这些实体瘤像诺克斯堡一样固若金汤,T细胞是很难进入的,我们需要联合其它的治疗疗法,也就是说用CAR-T细胞加上其他的药物一起进行治疗。但截至目前,我们尚未看到在实体瘤中,CAR-T细胞出现如同在血液肿瘤中一般的疗效。
白血病的T细胞疗法由宾夕法尼亚大学首先开创刘美琪,而后授权给了诺华公司。FDA专家委员会建议批准该疗法用于3至25岁复发或标准治疗无效的急性B淋巴细胞白血病少数(美国每年仅发生数百例)病重患者的治疗。通常情况下托奶李天王,这些患者的存活机率很低,但在临床试验中,许多患者在单次T细胞治疗后病情即出现了长时间的缓解蓝帽回回,有些患者甚至被治愈。
诺华公司计划在今年晚些时候再次申请批准该疗法(CTL019,即tisagenlecleucel)用于成人复发或治疗抵抗性弥漫性大B细胞淋巴瘤的治疗。而其竞争对手Kite公司也已经提出申请批准T细胞疗法用于淋巴瘤的治疗。另一家竞争公司Juno因五名患者死于脑肿胀而宣布暂停了T细胞疗法的成人研究,Kite公司也曾报道过一起这样的死亡。
目前,诺华公司正在研究其他几种类型的T细胞,这些T细胞具有不同的遗传修饰,可用于治疗慢性淋巴细胞白血病、多发性骨髓瘤和胶质母细胞瘤。
目前的相关研究主要集中在如何使现有的基因治疗技术对于血液肿瘤更加有效。对于淋巴瘤患者而言,T细胞通常与ibrutinib一起给药,这种治疗组合比单独治疗更加有效。
费城儿童医院并没有足够的研究点容纳所有希望接受T细胞治疗的患者,有的患者可能要等待长达数月的时间才有机会接受治疗,而许多患者明显等不了这么长的时间。如果这种治疗方法获得批准并广泛应用,患者等待接受治疗的时间将大幅度降低。
Grupp博士透露,在一项相关研究中,研究者在患者疾病的早期阶段就给予T细胞治疗,而这在目前尚未形成共识。Grupp博士目前正在计划开展一项多中心研究,他希望能在六个月内就开始,这项研究所要招募患者是出现疾病早期指征,常规化疗疗效不佳的儿童。
他强调,我们可以在病情发生恶化之前很早的时候就开始部署治疗蓝长腺珊瑚蛇,这对于更好的掌握细胞治疗技术是意义重大的一步。
他谈到,较早的进行治疗可能会使一些患者免于骨髓移植,骨髓移植是个非常痛苦的过程,这也是最后一道治疗防线。早期患儿接受T细胞治疗,承受的副作用也相对更加轻微章晓惠。
此外,目前正在开展的一些儿童临床研究中,有些研究将T细胞疗法与免疫检查点抑制剂药物(有助于T细胞发挥杀伤力)相结合进行治疗。Grupp博士预计未来类似于这样的研究会有很多,但基本上都还只是早期的研究。
诺华公司及其竞争对手开发的T细胞制剂,原理是通过识别细胞表面蛋白CD19发挥杀伤作用,CD19蛋白是众多白血病/淋巴瘤的特征性蛋白。Grupp博士强调,识别其他的靶标意义重大,因为有的白血病细胞缺乏增殖的CD19蛋白,这些细胞能逃避杀伤并引起复发。

工作人员收集并冷冻患者的白细胞,供之后分离用
Grupp博士表示,目前他的研究团队正在攻克另一个治疗靶点,他们即将进行的下一步研究意义十分重大,他们将尝试同时攻击单个患者的两个细胞靶标。此外,明年该种疗法将被用于治疗患有急性髓细胞白血病的儿童和成人的研究,这将是一个充满挑战的过程。
与Grupp博士不同的是,MD安德森癌症中心的研究人员正在用另一种完全不同的方法改造细胞,他们希望最终能产生一种通用的治疗方法,不需要为每个患者单独定制T细胞制剂会使得治疗变得更加的便宜。该团队使用的是免疫系统的另外一种细胞——自然杀伤细胞进行治疗,自然杀伤细胞对所识别的“异种物质”具有强大的杀伤能力。
在这项研究中,研究员Katy Rezvani博士和Elizabeth Shpall博士通过刚分娩的妇女获得脐带血,从而提取自然杀伤细胞宁虹雯。他们使用自然杀伤细胞的一个主要原因是因为一个人体内的T细胞是不能够毫无顾忌的给予另一个人使用的,这样可能会造成T细胞攻击宿主的组织金钱活门蛛,引起移植物抗宿主病导致死亡。自然杀伤细胞不会引起致命性反应,因此使用新生儿脐带血的细胞来治疗患者是安全的。
经过基因工程改造的自然杀伤细胞能有效的攻击CD19,分泌激活物质并持续的存在于体内。此外,如果自然杀伤细胞引起了危险、不受控制的副作用,研究者可以通过药物按动“基因开关”有效“关闭”自然杀伤细胞。
通过在小鼠的研究中取得了可观的结果后,研究人员已经开展了针对复发或治疗抵抗性慢性淋巴细胞白血病、急性淋巴细胞白血病以及非霍奇金淋巴瘤成人患者的研究。Rezvani博士透露,本周将进行第1例患者的治疗。她谈到,一个单位的脐带血能产生足够的自然杀伤细胞治疗5名患者,而自然杀伤细胞可以在短短两周内增殖500倍,达到十亿级的数量。现在,我们正在制备这种试剂并即时给予患者输注,同时我们也在努力优化冷冻过程,以便患者需要时随时提供。
参考资料:
Companies Rush to Develop ‘Utterly Transformative’ Gene Therapies
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